Full Text

Введение Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) - хроническое заболевание, которое характеризуется оптической нейропатией, прогрессирующей дегенерацией ганглиозных клеток и слоя нервных волокон сетчатки. Следствием этого процесса является необратимая потеря зрительных функций. Современный подход к пониманию механизма возникновения и развития ПОУГ предусматривает как глубокое изучение патогенетической роли изменений фиброзной оболочки [2, 3, 9], так и нарушений кровоснабжения тканей глаза, которые могут являться самостоятельным фактором развития глаукомного поражения [13, 14], а также взаимосвязи этих патогенетических факторов [5]. Как известно, патологические изменения решетчатой пластинки склеры (РПС) как части фиброзной оболочки непосредственно связаны с патогенезом глаукомы. Через ее перфорированную структуру проходят аксоны ганглиозных клеток сетчатки, именно поэтому деформированная РПС считается основным местом их повреждения, вызывающего истончение слоя нервных волокон и, как следствие, сужение периферических полей зрения [6, 15, 17, 19], т.е. является ключевым фактором развития и прогрессирования глаукомы [16]. В связи с этим для более детального понимания патогенеза ПОУГ принципиально важным является тщательное изучение биомеханики РПС, зависимости ее параметров от уровня внутриглазного давления (ВГД), а также биомеханических особенностей корнеосклеральной оболочки глаза в целом [7, 18]. Кроме того, актуальной научно-практической задачей является определение наиболее информативных биомеханических и гемодинамических критериев, которые целесообразно использовать для раннего выявления ПОУГ, более надежной диагностики ее стадий и прогноза течения глаукомного поражения. Цель работы Цель работы: определение значимых для диагностики и прогноза развития ПОУГ биомеханических показателей корнеосклеральной капсулы и РПС, а также гемодинамических параметров глаза на основе комплексного статистического анализа. Материал и методы исследования Статистический анализ проведен на основе данных обследования 110 глаз 62 человек, включая 41 глаз без офтальмопатологии (контрольная группа, средний возраст обследованных 50,90 ± 18,23 лет), 22 глаза пациентов с 1-й (начальной) стадией ПОУГ (1-я группа, средний возраст 65,91 ± 11,30 лет), 31 глаз со 2-й (развитой) стадией глаукомы (2-я группа, средний возраст 69,23 ± 17,39 лет) и 16 глаз с 3-й (далекозашедшей) стадией заболевания (3-я группа, средний возраст 72,87 ± 7,58 лет). Уровень внутриглазного давления (ВГД) Р0 у пациентов с ПОУГ был нормализованным (компенсированным с помощью гипотензивной терапии) и составлял соответственно в 1-й группе (13,27 ± 3,68) мм рт. ст., во 2-й группе (15,16 ± 4,39) мм рт. ст., в 3-й группе (16,13 ± 3,91) мм рт. ст., в контрольной группе (13,85 ± 3,759) мм рт. ст. Обследованные пациенты с ПОУГ ранее не подвергались хирургическому лечению и получали гипотензивную терапию, включавшую бета-блокаторы, альфа-адреномиметики, ингибиторы карбоангидразы, аналоги простагландинов. В статистический анализ были включены следующие показатели: - возраст пациента; - стадия ПОУГ (как группирующая переменная, 0 - здоровые, 1 - первая стадия ПОУГ, 2 - вторая стадия ПОУГ, 3 - третья стадия ПОУГ); - уровень истинного внутриглазного давления (ВГД) Р0; - коэффициент ригидности корнеосклеральной капсулы глаза (КРКСКГ); - роговично-компенсированное ВГД (ВГДрк); - фактор резистентности роговицы (ФРР); - корнеальный гистерезис (КГ); - центральная толщина роговицы (ЦТР); - толщина решетчатой пластинки склеры (ТРП); - глубина расположения решетчатой пластины (ГлРП); - коэффициент упругости, характеризующий жесткость склеры (Gammash); - плотность поверхностного сосудистого сплетения в перипапиллярной зоне площадью 3×3 мм (SVL); - плотность глубокого сосудистого сплетения в перипапиллярной зоне площадью 3×3 мм (DVL); - реографический индекс (РИ), характеризующий гемодинамику в сосудистой оболочке глаза; - ударный объем крови (УОК), характеризующий кровенаполнение сосудистой оболочки глаза; - периметрический индекс MD (среднее значение отклонения светочувствительности сетчатки); - периметрический индекс PSD (паттерн стандартного отклонения, характеризующий степень выраженности локальных дефектов светочувствительности сетчатки). Статистическая обработка количественных результатов проводилась в программе IBM SPSS Statistics. Результаты С целью выяснения возможности применения ряда статистических критериев, требующих нормальности распределения выборочных данных, был проведен анализ их соответствия нормальному распределению при ПОУГ всех стадий и для группы контроля (без офтальмопатологии). Для этого использовался критерий Колмогорова-Смирнова [1]. Результаты расчетов представлены в табл. 1. Для каждого показателя приведен уровень его значимости (от 0 до 1), определяющий близость к нормальному распределению. Данные, представленные в табл. 1, показывают, что из 16 показателей только 5 в контрольной группе (ВГДрк, ФРР, ЦТР, ТРП, ГлРП) и 8 в группах пациентов с ПОУГ (КРКСКГ, ВГДрк, ФРР, ЦТР, ТРП, ГлРП, Gammash, DVL) распределены нормально. Использование критерия Харке-Бера, основанного на сравнении выборочных коэффициентов асимметрии и эксцесса, также позволяет сделать вывод об отсутствии у большинства переменных нормальности распределения выборочных данных. Данные расчетов критерия Колмогорова-Смирнова для групп с различными стадиями ПОУГ приведены в табл. 2-4. Значения критерия Колмогорова-Смирнова и уровни значимости, приведенные в табл. 2-4, также свидетельствуют об отсутствии нормальности распределения у многих переменных. При 1-й стадии ПОУГ не отвечают нормальности распределения переменные Р0, Gammash, SVL, УОК, MD; при 2-й стадии ПОУГ - только переменные КРКСКГ, ВГДрк, ФРР, ЦТР, РП, ГлРП отвечают нормальности распределения, при 3-й стадии ПОУГ - только переменные возраст, Р0, КРКСКГ, ВГДрк, ФРР, ЦТР, РП, ГлРП, УОК являются нормально распределенными. Таблица 1 Соответствие значений анализируемых биомеханических и гемодинамических показателей глаз нормальному распределению по критерию Колмогорова-Смирнова Показатели Глаза с ПОУГ Глаза без офтальмопатологии Значение критерия Значимость Значение критерия Значимость Возраст 0,175 0,002 0,167 0,180 Р0 0,112 0,116 0,177 0,136 КРКСКГ 0,097 0,233 0,173 0,152 ВГДрк 0,059 0,817 0,058 0,998 ФРР 0,075 0,547 0,105 0,722 КГ 0,130 0,044 0,166 0,187 ЦТР 0,057 0,840 0,110 0,662 ТРП 0,068 0,667 0,114 0,620 ГлРП 0,051 0,918 0,084 0,908 Gammash 0,165 0,004 0,354 0,000 SVL 0,157 0,008 0,210 0,046 DVL 0,103 0,180 0,175 0,143 РИ 0,135 0,034 0,283 0,002 УОК 0,266 0,000 0,354 0,000 MD 0,253 0,000 0,280 0,002 PSD 0,309 0,000 0,280 0,002 Поэтому в дальнейшей работе мы использовали непараметрические методы статистического анализа данных. Для выявления корреляционных взаимосвязей между исследованными биомеханическими и гемодинамическими показателями были определены коэффициенты корреляции Спирмена [1] для объединенной группы пациентов с ПОУГ и группы контроля. Полученные значения коэффициентов корреляции показывают наличие положительной значимой на уровне 0,05 корреляции между возрастом и переменными: стадия ПОУГ, КРСКГ, Gammash, PSD, а с такими переменными, как ФРР, КГ, ЦТР, ТРП, SVL, DVL, РИ, MD, наблюдается отрицательная значимая связь с возрастом. Можно отметить, что прогрессирование (увеличение стадии) глаукомы сопровождается увеличением истинного ВГД (Р0), ВГДрк и PSD, биомеханических параметров - КРСКГ и Gammash, рост которых означает повышение жесткости корнеосклеральной оболочки, а также ГлРП. С переменными КГ, ЦТР, ТРП, РИ, УОК, SVL, DVL и MD переменная «стадия ПОУГ» коррелирует отрицательно. Совокупность выявленных корреляций характеризует прогрессирующее глаукомное поражение как процесс, связанный с одновременным изменением биомеханики оболочек глаза и решетчатой пластинки, а также кровоснабжения сосудистой оболочки и сетчатки, что, по-видимому, лежит в основе постепенного ухудшения ее светочувствительности и изменений поля зрения. Таблица 2 Значения критерия Колмогорова-Смирнова для исследованных показателей у пациентов с 1-й стадией ПОУГ Показатели Значение критерия Значимость Возраст 0,122 0,200 Р0 0,166 0,118 КРКСКГ 0,167 0,111 ВГДрк 0,080 0,200 ФРР 0,151 0,200 КГ 0,129 0,200 ЦТР 0,182 0,057 РП 0,138 0,200 ГлРП 0,084 0,200 Gammash 0,225 0,005 SVL 0,191 0,037 DVL 0,123 0,200 РИ 0,182 0,057 УОК 0,350 0,000 MD 0,273 0,000 PSD 0,146 0,200 Наблюдается положительная корреляционная связь между биомеханическими параметрами - КРСКГ и коэффициентом упругости Gammash, отрицательная корреляция этих параметров с другим биомеханическим показателем - КГ и положительная корреляция КРСКГ c ГлРП, что может свидетельствовать о сдвиге РП кзади при повышении жесткости корнеосклеральной оболочки глаукомного глаза. Можно также отметить тенденцию к снижению центральной толщины роговицы (ЦТР) по мере развития глаукомного поражения. При оценке гемодинамических показателей ранее нами было установлено достоверное снижение РИ и УОК по мере развития ПОУГ. Была выявлена также обратная взаимосвязь РИ и УОК с коэффициентом ригидности (КРСКГ), что указывает на ухудшение кровоснабжения тканей глаза при увеличении жесткости корнеосклеральной капсулы [5]. Обратимся к анализу парных корреляций внутри каждой из групп пациентов с ПОУГ и в группе контроля. В группе контроля не выявлено статистически значимых корреляций ни одной из включенных в анализ переменных с возрастом. При этом обнаруживаются достоверные попарные корреляции между показателями ВГД, биомеханическими и гемодинамическими параметрами. Установлено, что Р0 значимо коррелирует только с роговично-компенсированным ВГД (0,498) и ФРР (0,318). При этом более точный показатель ВГД, определенный с учетом биомеханических свойств корнеосклеральной капсулы (роговично-компенсированное ВГД - ВГДрк), значимо отрицательно коррелирует Таблица 3 Значения критерия Колмогорова-Смирнова для исследованных показателей у пациентов со 2-й стадией ПОУГ Показатели Значение критерия Значимость Возраст 0,246 0,000 Р0 0,126 0,200 КРКСКГ 0,157 0,051 ВГД рк 0,126 0,200 ФРР 0,101 0,200 КГ 0,198 0,003 ЦТР 0,155 0,057 РП 0,123 0,200 ГлРП 0,114 0,200 Gammash 0,306 0,000 SVL 0,252 0,000 DVL 0,177 0,014 РИ 0,184 0,009 УОК 0,274 0,000 MD 0,245 0,000 PSD 0,242 0,000 с соответствующим биомеханическим параметром - КГ (-0,382). Определяется его отрицательная корреляция лишь с одним из гемодинамических параметров - SVL (-0,397) и положительная - с показателем потерь поля зрения MD (0,331). Обнаружены следующие значимые попарные корреляции биомеханических, гемодинамических и периметрических параметров: положительная - КРСКГ с Gammash (0,440) и отрицательная с УОК (-0,322). ФРР значимо коррелирует с ЦТР (0,523), c КГ (0,625) и с PSD (-0,362). КГ, кроме корреляции с ВГДрк и ФРР, также коррелирует с ЦТР (-0,500). Показатель ТРП значимо коррелирует только с ЦТР (0,370). Показатель ГлРП значимо не коррелирует ни с одной переменной. Показатель SVL значимо коррелирует с DVL (0,487). Показатель УОК значимо коррелирует с РИ (0,769) и с КРСКГ (-0,322). Анализ этих корреляций позволяет заключить, что в норме биомеханические характеристики корнеосклеральной капсулы (КРСКГ, Gammash, ФРР, КГ и ЦТР) умеренно взаимосвязаны между собой и слабо, но достоверно коррелируют с ударным объемом крови в хориоидее. Биомеханические параметры решетчатой пластинки (ТРП и ГлРП) никак не коррелируют с общими биомеханическими показателями корнеосклеральной оболочки, не считая слабой связи ТРП и ЦТР. Периметрические индексы (светочувствительность сетчатки) также никак не связаны ни с биомеханическими (не считая слабой отрицательной связи PSD с ФРР), ни с гемодинамическими показателями глаза. В отличие от группы контроля, у пациентов с ПОУГ первой стадии выявляются значимые отрицательные корреляции биомеханических показателей - КРСКГ и ЦТР - с возрастом: 0,454 и -0,494 соответственно, что отражает ранее описанное в литературе, в том числе и в наших работах, возрастное увеличение жесткости Таблица 4 Значения критерия Колмогорова-Смирнова для исследованных показателей у пациентов с 3-й стадией ПОУГ Показатели Значение критерия Значимость Возраст 0,139 0,200 Р0 0,200 0,086 КРКСКГ 0,154 0,200 ВГДрк 0,162 0,200 ФРР 0,133 0,200 КГ 0,222 0,034 ЦТР 0,118 0,200 РП 0,188 0,136 ГлРП 0,187 0,136 Gammash 0,375 0,000 SVL 0,334 0,000 DVL 0,226 0,029 РИ 0,218 0,040 УОК 0,144 0,200 MD 0,313 0,000 PSD 0,437 0,000 корнеосклеральной оболочки и тенденцию к истончению роговицы уже в начальной стадии глаукомного поражения [4, 8-10]. Отметим, что в группе здоровых возраст не коррелировал ни с одной из переменных. Для медикаментозно компенсированного показателя ВГД (Р0) не было выявлено ни одного значимого коэффициента корреляции, в то же время уровень ВГДрк продемонстрировал высокую отрицательную корреляционную связь (-0,739) с биомеханическим показателем КГ. Наличие такой связи в глаукомных глазах ранее было неоднократно отмечено в литературе [2, 11, 19]. Другой биомеханический показатель - ФРР значимо коррелирует с ЦТР (0,628) и с гемодинамическим показателем сосудистой системы сетчатки - SVL (0,488). Выявлены значимые корреляции биомеханических и гемодинамических показателей, в частности КГ с УОК (-0,557), который в свою очередь, как и в группе контроля, значимо коррелирует с РИ (0,684). Одна из анатомо-биомеханических характеристик решетчатой пластинки - ГлРП - значимо коррелирует с показателем потерь поля зрения MD (-0,482), при этом толщина РПС не коррелирует ни с одной переменной, хотя в группе контроля была выявлена слабая, но достоверная связь этого показателя с ЦТР. Величина SVL, как и в группе контроля, значимо коррелирует c DVL (0,549), который в свою очередь связан с периметрическим индексом MD (0,495). В то же время мы не выявили значимых корреляций другого периметрического индекса - PSD ни с одной из изучаемых переменных. Картина корреляций показателей, соответствующая второй стадии ПОУГ, отличается как от группы контроля, так и от группы пациентов с первой стадией ПОУГ. Только на этой, развитой, стадии ПОУГ выявились значимые корреляции показателей решетчатой пластинки - ТРП и ГлРП - c возрастом (-0,443 и 0,616 соответственно), а также их корреляция между собой (-0,522). В отличие от контроля и ПОУГ 1-й стадии, при ПОУГ 2-й стадии Р0 значимо коррелирует не только с ВГДрк (0,555), но и с КРСКГ (0,376) и ФРР (0,483), т.е. проявляется зависимость этого тонометрического показателя от биомеханических свойств корнеосклеральной капсулы. Как и при ПОУГ 1-й стадии, ВГДрк коррелирует с КРСКГ (0,414) и КГ (-0,463), который в свою очередь значимо коррелирует c ГлРП (-0,359). Впервые выявляется связь ВГДрк и Gammash с гемодинамическим показателем плотности глубокого слоя сосудов сетчатки - DVL (-0,379 и -0,449 соответственно). Только на этой стадии ПОУГ достоверной и значимой становится корреляция анатомо-биомеханического показателя решетчатой пластинки - ГлРП с несколькими биомеханическими показателями корнеосклеральной капсулы: с ЦТР (-0,448) и КГ (-0,359). При этом сохраняется связь ГлРП c показателем светочувствительности сетчатки MD (-0,514). Как и при начальной (1-й стадии) ПОУГ, отмечается высокая корреляция гемодинамических показателей сетчатки и хориоидеи друг с другом: SVL с DVL (0,860), УОК с РИ (0,847), а также периметрических индексов MD и PSD друг с другом (-0,478). При третьей, продвинутой, стадии ПОУГ так же, как при второй стадии, выявляются тесные корреляционные связи между тонометрическими показателями и биомеханическими характеристиками корнеосклеральной капсулы. Так, Р0 значимо коррелирует с КРСКГ (0,506), c Gammash (0,503), а также c ВГДрк (0,529). На этом этапе развития глаукомного поражения более отчетливо проявляется взаимосвязь всех изучаемых биомеханических показателей: КРСКГ c Gammash (0,571), с Р0 (0,506), а также с ТРП (-0,498). Показатель гемодинамики в сосудистой системе сетчатки - SVL значимо коррелирует не только с DVL (0,643), но и с ТРП (0,558) и ЦТР (0,498). Показатель РИ значимо коррелирует с УОК (0,885), но его связи с другими показателями оказались незначимыми. Полученные результаты показывают, что корреляции внутри групп пациентов с различными стадиями ПОУГ существенно меняются по мере прогрессирования глаукомного поражения и, возможно, отражают изменение вклада биомеханических и гемодинамических нарушений в развитие глаукомного поражения на соответствующем этапе его развития. Это позволяет предположить, что дифференциацию стадий ПОУГ можно осуществлять по основным характерным для нее корреляциям биомеханических и гемодинамических переменных с ВГД и периметрическими индексами. Для проверки этого предположения мы применили факторный анализ [1], который позволяет определить структуру главных взаимосвязей между переменными при анализе групп пациентов с различными стадиями ПОУГ. Методом главных компонент были извлечены шесть компонент, которые для группы здоровых объясняют 71,875 % общей дисперсии переменных, для первой степени ПОУГ - 76,785 %, для второй стадии ПОУГ - 77,125 %, для третьей стадии ПОУГ - 82,316 %. Результаты статистического анализа методом главных компонент показывают, что их структура существенно меняется от группы здоровых к группе пациентов с третьей стадией ПОУГ. Если взять в качестве объекта анализа первую главную компоненту, которая объясняет наибольшую дисперсию выборки, то можно видеть, что для группы здоровых дисперсию первой главной компоненты в основном формируют переменные, связанные биомеханикой корнеосклеральной оболочки: ВГДрк, КРСКГ, КГ, ЦТР, ТРП, и лишь одна переменная, связанная кровоснабжением сетчатки - SVL. При первой стадии ПОУГ дисперсия первой главной компоненты объясняется уже не только биомеханическими параметрами (КРСКГ, ФРР, ЦТР), но и такими переменными, как возраст пациента и показатели гемодинамики в бассейне сетчатки и хориоидеи (SVL, DVL и УОК). Для второй стадии ПОУГ дисперсия первой главной компоненты, кроме тонометрических (Р0, ВГДрк) и биомеханических показателей корнеосклеральной оболочки (КГ, ЦТР), определяется также параметрами решетчатой пластинки склеры (ГлРП) и периметрическим индексом (MD). Для третьей стадии ПОУГ дисперсию первой главной компоненты формируют параметры, связанные с биомеханикой корнеосклеральной оболочки (ФРР, КГ, ЦТР), решетчатой пластинки склеры (ТРП), и такие переменные, как DVL и MD. Таким образом, первая главная компонента для первой стадии ПОУГ уже содержит переменные, являющиеся, в определенном смысле, маркерами риска развития глаукомы: такие как возраст, коэффициент ригидности корнеосклеральной оболочки глаза, толщина и фактор резистентности роговицы, плотность поверхностного и глубокого сосудистых сплетений сетчатки в зоне диска зрительного нерва и ударный объем крови в хориоидее. При развитой и продвинутой стадии ПОУГ в качестве критической переменной выступает уровень ВГД, а к биомеханическим показателям, отмеченным при начальной стадии ПОУГ, добавляются еще анатомо-биомеханические параметры решетчатой пластинки склеры (ГлРП и ТРП) и показатели светочувствительности сетчатки (периметрические индексы). Для проверки возможности уточненной диагностики стадии ПОУГ на основе выявленных характерных изменений изучаемых параметров в процессе развития глаукомы был использован дискриминантный анализ, позволяющий оценить степень сходства/различия групп путём вычисления расстояний между их центроидами, выделения определенных признаков из числа учтённых, играющих наибольшую роль в межгрупповых различиях, и оценки качества разделения групп. В результате применения пошагового дискриминантного анализа для классификации групп были выбраны следующие переменные: возраст, КРСКГ, DVL, PSD и MD. Характер разделения групп пациентов без глаукомы и с различными стадиями ПОУГ показан на рисунке. 0 1 2 3 Центроид группы 15 10 5 0 -5 -10 -15 -15 -10 -5 0 5 10 15 Стадия Функция 1 Канонические дискриминантные функции Рис. Разделение пациентов без глаукомы (группа контроля, стадия 0) и с различными стадиями ПОУГ (1, 2, 3-я) на основе дискриминантного анализа Таблица 5 Результаты классификации (предсказанная принадлежность обследованных пациентов к группе контроля и к группам с различными стадиями ПОУГ) и их соответствие исходному распределению пациентов Стадия Предсказанная принадлежность к группе Всего (количество глаз) 0 1 2 3 0 37 (90,2 %) 4 (9,8 %) 0 0 41 1 10 (45,5 %) 9 (40,9 %) 3 (13,6 %) 0 22 2 0 5 (16,1 %) 26 (82,9 %) 0 31 3 0 0 0 16 (100 %) 16 Результаты классификации и ее соответствие исходному распределению пациентов по группам приведены в табл. 5. Как видно из приведенной табл. 5, в среднем в 80,0 % случаев статистическая и исходная классификация совпадают. При этом для 3-й стадии ПОУГ это совпадение составляет 100 %, а при ПОУГ 1-й стадии совпадение отмечено лишь в 40,9 %, что свидетельствует о сложностях диагностики ПОУГ на начальной стадии. Заключение Впервые проведенный комплексный статистический анализ биомеханических и гемодинамических показателей глаза позволил определить корреляционные связи между ними в норме и при развитии ПОУГ, а также выявить значимые критерии для уточненной диагностики различных стадий заболевания. Совокупность выявленных корреляций характеризует прогрессирующее глаукомное поражение как процесс, связанный с одновременным изменением биомеханики оболочек глаза и решетчатой пластинки, а также кровоснабжения сосудистой оболочки и сетчатки, что, по-видимому, лежит в основе постепенного ухудшения ее светочувствительности и изменений поля зрения. Обнаружено, что корреляции внутри групп пациентов с различными стадиями ПОУГ существенно меняются по мере прогрессирования глаукомного поражения и, возможно, отражают изменение вклада биомеханических и гемодинамических нарушений в развитие глаукомного поражения на соответствующем этапе его развития. Результаты статистического анализа методом главных компонент показывают, что их структура существенно меняется от группы здоровых к группе пациентов с третьей стадией ПОУГ. В результате применения пошагового дискриминантного анализа для классификации групп показано, что раннюю диагностику ПОУГ и дифференциацию ее стадий, необходимую для мониторинга этого заболевания, можно осуществлять по основным характерным корреляциям биомеханических и гемодинамических переменных с ВГД и периметрическими индексами.

About the authors

E. N Iomdina

V. V Kornikov

S. M Bauer

D. D Khoziev

I. N Moiseeva

A. A Stein

P. V Luzhnov

References

Statistics

Views

Abstract - 100

PDF (Russian) - 43

Refbacks

• There are currently no refbacks.